Inúmeras tribos indígenas do tronco tupi-guarani habitavam a região desde o período pré-cabralino.
O primeiro núcleo de povoamento de colonizadores foi a vila de Quitaúna, fundada no século XVII, onde residiu o bandeirante Antônio Raposo Tavares e onde supostamente estaria enterrado. A vila de Quitaúna foi esvaziada no século XVIII com a descoberta do ouro em Minas Gerais.
Na região onde hoje se situa Osasco e em seus arredores existiam vários sítios e chácaras. Próximo às margens do Rio Tietê, no século XIX, havia uma aldeia depescadores e também grandes fazendas. Uma delas foi vendida ao italiano Antonio Agu, e outra ao português Manuel Rodrigues, dois imigrantes que começam a história da cidade.
Antonio Agù foi proprietário de vários negócios e terras na região e, em 1887, comprou uma gleba de terra no quilômetro 16 da Estrada de Ferro Sorocabana. Por volta de 1890, resolveu ampliar sua pequena olaria e convidou para sócio o Barão Sensaud de Lavaud. A olaria que fabricava tijolos e telhas passou a produzir também tubos e cerâmicas, dando origem à primeira indústria da cidade.
Após outras iniciativas, em 1895, Agu construiu a estação ferroviária, erguendo várias casas nos arredores para abrigar os operários que chegavam para realizar a obra.
Os dirigentes da estrada de ferro quiseram batizar a estação com o nome do principal empreendedor da região, mas Antonio Agu pediu que a homenagem não fosse dada a ele e sim à sua vila natal da Itália: Osasco.
Daí por diante Osasco, como a região passou a ser conhecida, não parava de crescer, muitas pessoas conhecidas do comércio e diversas indústrias importantes se instalaram por lá. Para operar as máquinas dessas indústrias foi contratada mão-de-obra imigrante.
Os imigrantes vinham principalmente da Itália, França, Espanha, Portugal, Alemanha eIrlanda. Com o aumento da população de operários, tornou-se possível também o desenvolvimento do comércio, desenvolvido principalmente pelas colônias armênia,libanesa e judia. Na zona rural, muitos imigrantes japoneses plantavam verduras e legumes. Essa mistura de imigrantes marca as primeiras populações do atual município.
Foi em Osasco que aconteceu o primeiro vôo da América Latina, pelo jovem entusiasta Barão Dimitri Sensaud de Lavand.
Osasco cresceu tanto em população quanto comercialmente mas, apesar desse progresso, até então não passava de mero subdistrito da cidade de São Paulo. Em 1952 surgiram as primeiras manifestações pela emancipação. O movimento emancipacionista sofreu muitas contraposições e empecilhos, mas finalmente após um plebiscito conturbado, em 19 de fevereiro de 1962, Osasco tornou-se um município.
No ano seguinte, o Banco Brasileiro de Descontos (atualmente denominado Bradesco), sediado na Cidade de Deus, bairro de Osasco próximo à divisa com São Paulo, organizou e colocou em operação a Companhia Telefônica Suburbana Paulista - Cotespa. A nova companhia inicialmente proveu o novo município de três mil terminais telefônicos, que operavam com o prefixo 48. A COTESPA foi incorporada à Telesp em 1974.
A área do município de Osasco foi gradativamente subdividida em novos centros telefônicos -Rochdale, Santo Antônio, Quitaúna e Menck, além da área central.